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2013年诺贝尔生理及医学奖介绍及关键文献
文章作者: 发布时间: 2013-11-21 访问次数: 184

                              2013年诺贝尔生理学或医学奖 

       北京时间10月7日下午5点30分,2013年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,美国、德国3位科学家James E. Rothman, Randy W. Schekman和Thomas C. Südhof获奖。获奖理由是“发现细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制”。                    

2013年诺贝尔生理学或医学奖官方视频http://www.nobelprize.org/mediaplayer/index.php?id=1949

                                         

James E. Rothman

James E. Rothman于1950年出生于美国麻省Haverhill,1976年从哈佛医学院获得博士学位,曾在MIT做过博后。1978年他进入斯坦福大学,开始了对细胞囊泡的研究。他曾任职的研究机构还包括普林斯顿大学、纪念斯隆-凯特灵癌症研究所和哥伦比亚大学。2008年,他加入耶鲁大学,目前为该校教授和细胞生物学系主席。

 

Randy W. Schekman

Randy W. Schekman于1948年出生于美国明尼苏达州St Paul,曾就学于加州大学洛杉矶分校和斯坦福大学,1974年从斯坦福大学获得博士学位,导师为1959年诺奖得主Arthur Kornberg,所在院系正是几年后Rothman加入的系。1976年,Schekman加入加州大学伯克利分校,目前为该校分子与细胞生物学系教授。他同时也是霍华德•休斯医学研究院研究人员。

 

Thomas C. Südhof

Thomas C. Südhof于1955年出生于德国Göttingen,他曾就学于哥廷根大学,1982年从该校获得MD学位并于同年获得该校神经化学博士学位。1983年,他加入美国德州大学西南医学中心,作为Michael Brown和Joseph Goldstein的博后(二人于1985年获得诺贝尔生理学或医学奖)。Südhof于1991年成为霍华德•休斯医学研究院研究人员,2008年成为斯坦福大学分子与细胞生理学教授。

 
2013年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位解开细胞如何组织其运输系统之谜的科学家。每个细胞如同一座工厂,制造和输出着各类分子比如胰岛素产生后释放到血液中,而被称为神经传递素的化学信号则通过一个神经细胞传递到另外一个神经细胞。这些分子都被运输到细胞周围的被称为囊泡的小“包裹”中。这次获奖的三位科学家解开了调控运输物在正确时间投递到细胞中正确位置的分子原理。
 
 Randy Schekman发现了囊泡传输所需的一组基因;James Rothman阐明了囊泡是如何与目标融合并传递的蛋白质机器;Thomas Südhof则揭示了信号是如何引导囊泡精确释放被运输物的。
 
通过研究,Rothman, Schekman和Südhof揭开了细胞物质运输和投递的精确控制系统的面纱。该系统的失调会带来有害影响,并可导致诸如神经学疾病、糖尿病和免疫学疾病等的发生。
 
物质是如何传递到细胞内
 
对于一个庞大且繁忙的港口,需要一套运行体制保证正确的货物在正确的时间运送到正确的地点。细胞,有着被称为细胞器的不同“隔间”,也面临着类似问题:细胞产生分子物质如荷尔蒙、神经传递素、细胞因子、酶等,然后将这些物质在正确的时间里传送到细胞中其他地方或者细胞外。时间和地点决定一切。囊泡体积微小、呈泡状,外面包裹着膜,或在细胞器之间来回运输物质、或与细胞外膜融合将物质释放在外。这一过程十分重要,因为该过程可在有递质的条件下触发神经活动,或在有荷尔蒙的条件下控制代谢。囊泡又如何知道何时何地“发货”呢?
 
“交通堵塞”揭示遗传控制
 
Randy Schekman醉心于研究细胞如何组织其运输系统,他在上个世纪70年代决定利用酵母菌作为模型系统来从遗传原理上研究该系统。通过遗传筛查,他发现酵母菌的运输机制有缺陷,其运输系统很差劲,囊泡在细胞的特定区域堆积。他发现导致这种“堵塞”的原因是遗传的,便继续研究,试图找到变异的基因。Schekman发现三类基因能够控制细胞运输系统的不同方面,从而为了解细胞囊泡运输的精密调控机制提供一种新认识。
 
精确“停靠”
 
James Rothman同样着迷于研究细胞运输系统的本质。当Rothman在上个世纪80至90年代研究哺乳动物细胞内的囊泡运输时,他发现一种蛋白复合物能让囊泡进入并融合目标膜。在融合过程中,囊泡上的蛋白质与目标膜如同拉链一般相互结合。这样的蛋白质数量很多且只以特定方式结合,如此使得运输物质能够投递到精确位置。同样的原理也在细胞内运行着,当囊泡与细胞外膜结合时便释放其内容物。
 
后来人们发现,Schekman在酵母菌中发现的基因一部分可编码Rothman在哺乳动物中找到的那些蛋白,从而揭开了这种运输系统的古老进化起源。他们一同绘制出了这种细胞运输机制的关键部分。
 
时机就是一切
 
Thomas Südhof对于脑中的神经细胞如何相互交流很感兴趣。信号分子——神经递质从囊泡中释放,通过Rothman和Schekman发现的机制,与神经细胞的外膜融合。不过,只有当神经细胞向其“邻居”发信号时,这些囊泡才被“允许”释放其内容物。这种控制方式为何如此精确?已知的是,钙离子参与其中,在1990年代,Südhof在神经细胞中搜索钙敏感蛋白。他鉴别出这种分子机制,即响应钙离子流入,指导临近蛋白快速将囊泡绑定至神经细胞外膜。“拉链”开启,信号物质释放出来。Südhof的发现解释了短暂的精确如何实现,以及囊泡内容物如何按指令释放。
 
囊泡运输有助理解疾病过程
 

三位诺奖得主发现了细胞生理学的一个基础性过程。这些发现对于我们理解“货物”如何以完美的时机和精确性在细胞内外进行转运具有重大的影响。在从酵母到人类的众多有机体中,囊泡运输和融合采用的是相同的原理。这一系统对于众多的生理学过程极为重要,在这些生理学过程中,囊泡融合必须被控制,包括在脑中发信号以及释放荷尔蒙和免疫因子。缺陷性囊泡运输发生于许多疾病中,包括大量神经性和免疫性疾病,以及糖尿病。若是没有这一奇妙的精确组织,细胞将会堕入混乱的深渊。

Key publications:

Novick P, Schekman R: Secretion and cell-surface growth are blocked in a temperature-sensitive mutant of Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:1858-1862.

Balch WE, Dunphy WG, Braell WA, Rothman JE: Reconstitution of the transport of protein between successive compartments of the Golgi measured by the coupled incorporation of N-acetylglucosamine. Cell 1984; 39:405-416.

Kaiser CA, Schekman R: Distinct sets of SEC genes govern transport vesicle formation and fusion early in the secretory pathway. Cell 1990; 61:723-733.

Perin MS, Fried VA, Mignery GA, Jahn R, Südhof TC: Phospholipid binding by a synaptic vesicle protein homologous to the regulatory region of protein kinase C. Nature 1990; 345:260-263.

Sollner T, Whiteheart W, Brunner M, Erdjument-Bromage H, Geromanos S, Tempst P, Rothman JE: SNAP receptor implicated in vesicle targeting and fusion. Nature 1993; 
362:318-324.

Hata Y, Slaughter CA, Südhof TC: Synaptic vesicle fusion complex contains unc-18 homologue bound to syntaxin. Nature 1993; 366:347-351.

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